在第18届泌尿肿瘤学会(SUO)年会上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Rosenberg报告，论述了近年来基础研究中围绕基因靶点相关研究的进展，多项临床研究中评价的免疫治疗联合其他治疗在进展期膀胱癌中的疗效。

近年来，免疫治疗的巨大进展对膀胱癌治疗方案发生了重大影响。但仅有一部分研究是将免疫治疗作为单药来使用的，大部分研究都是将免疫治疗与化疗、抗肿瘤血管生成药物或者其他免疫药物联合来提高最终疗效。

Rosenberg表示，免疫治疗的研究进展对进展期尿路上皮癌的治疗发生了革命性的影响，尤其是针对局部进展期或存在全身转移的尿路上皮癌患者，免疫治疗有着更为快速而明显的疗效。

免疫治疗单用与联用

目前，最有潜力的Ⅲ期临床研究是将免疫治疗与化疗结合，相关的临床研究包括CheckMate 901研究(NCT03036098)、IMvigor 130研究(NCT02807636)和Keynote-361研究(NCT02853305)，探索与不同的基因靶点抑制剂相结合的疗效。CheckMate 901研究评估了Nivolumab联合Ipilimumab或联合化疗的疗效，IMvigor130研究评估了Atezolizumab与化疗联合的疗效;Keynote-361研究评估了Pembrolizumab与化疗联合的疗效。上述三项临床研究目前正在积极入组患者。

而已经证实单药有效的免疫治疗药物，现在正在接受对比其他免疫治疗为基础的药物的评估，尤其是靶向CTLA-4或者IDO1的药物。CheckMate 032研究(探讨Nivolumab单药或联合Ipilimumab的疗效或不良反应)的结果显示，整体治疗效果要优于PD-1/PD-L1单抗的单独用药，促进了更少不良反应的免疫-免疫药物联合研究的开展。在CTLA-4联合PD-1单抗的免疫-免疫联合治疗中，可以看到更明显的疗效，且药物不良反应更少。

Rosenberg认为，IDO1的激活可能抑制PD-1通路抑制剂的效果，IDO1能够通过减少色氨酸的生成和增加犬尿氨酸浓度来导致肿瘤微生长环境处于抑制状态，从而使效应性T细胞的功能降低，使调节性T细胞的分化减弱。目前已经有临床研究将PD-1单抗和IDO1抑制剂联合使用观察效果。2017年ASCO年会上，有研究发现：在已入组的40例患者中，将IDO1抑制剂Epacadostat和Pembrolizumab联用有确切的治疗效果，总体反应率(ORR)达到35%，其中3例肿瘤完全消失。

Rosenberg指出：值得注意的是，联合用药的不良反应与单独使用抗PD-1单抗是一致的。汇总分析显示，免疫治疗的膀胱癌患者中，≥3级不良反应的发生率达18%。目前还需要进一步开展针对膀胱癌患者的免疫治疗安全性及有效性的大规模临床研究，以得到更明确的结论。

抗PD-1/IDO1联合治疗简介

抗PD-1/IDO1联合治疗的其他相关临床研究项目目前也在积极地开展。例如：Nivolumab联合BMS986205的疗效在已入组25例的Ⅰ/Ⅱ期剂量递增扩展研究(CA017-003)中接受了评估。而在SITC年会，最新报道发现，在大剂量预治疗的膀胱癌患者中，联合治疗的ORR为32%。除了联合治疗效果值得肯定外，针对膀胱癌免疫治疗还有一种选择，即在这类疾病中尽早使用此类药物。针对0~Ⅲ期肿瘤患者，有可能增加患者治愈的概率。此外，还有一些相关的临床研究正在积极地开展，例如：针对免疫治疗联合化疗治疗效果的Ⅲ期临床研究，针对肌层浸润或非肌层浸润患者使用抗PD-1/PD-L1单抗的疗效研究等。

新研究的开展

而针对肌层浸润或者淋巴结穿刺活检阳性并且已经行放疗治疗的尿路上皮癌患者，目前已经有三项相关的临床研究正在进行。分别为：(1)IMvigor010研究(NCT02450331)，对比Atezolizumab和观察等待疗法的疗效;(2)CheckMate-274研究(NCT02632409)，对比Nivolumab与安慰剂的疗效;(3)A031501研究(由NCI开展，NCT03244384)，对比Pembrolizumab和观察等待疗法的疗效。

Rosenberg总结道：尽管目前有一定数量联合治疗的效果并不理想，但开展生物标志物方面的研究将有望揭示靶点抵抗的机制，为联合治疗提供有效依据。若能确实消除局部进展肿瘤患者远处转移的相关危险因素，有望在该领域取得突破性进展。

(编译 王硕 审校 张宁)