以色列Davidoff癌症中心Daniel A. Goldstein等报告，对于过早关闭的试验，组间转换以及数据的可信度是令人担忧的。在这样一个唯价值论的肿瘤治疗时代，仅仅了解治疗是否有效还是不够的，更重要的是必须清楚效益有多大。然而目前大多数临床研究都面临着这样艰难的抉择，为了获得干预措施疗效方面更精确的评估结果，理想情况是收集越多的完整数据越好；但另外一方面，过分强调数据的完整性又会延长研究周期，从而使一项可能救命的药物却被延迟批准上市。平衡满足需求新药获批的紧迫性与疗效数据的稳健性并不是一件容易的事，但对于未来新的临床研究而言，这也应该是要测验考试去做的事。（Cancer. 2017年6月29日在线版）

KEYNOTE-024研究

引发的思考

基于KEYNOTE-024的临床研究结果，Pembrolizumab现如今已成为PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线用药。在该研究中，Pembrolizumab在改善无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）上的效果都有统计学意义。而且，由于改善OS在近年来肺癌靶向药物临床研究中并不多见，因此上述结果也十分令人瞩目。

但考虑到该研究因过早关闭而导致的大量删失数据，Goldstein等认为有必要提出如下一些问题：这些删失数据是如何影响结果稳健性的？KEYNOTE-024的数据是成熟可信的吗？如果是，人们能从该治疗的疗效数据中确定什么？如果不是，还能继续获得更可信的数据吗？因此，Goldstein等对KEYNOTE-024研究进行了评估，并测验考试解释数据成熟度是如何影响Pembrolizumab有效性的判断的。

删失数据影响研究的

信度和成熟度

在KEYNOTE-024研究中，PD-L1阳性的晚期NSCLC患者被随机分配到传统的铂类药物组或Pembrolizumab组，并且允许在疾病进展时将铂类组患者交叉至Pembrolizumab组。当出现189例疾病进展和死亡事件，或出现108例死亡事件时，研究者就会按照预先计划进行中期分析。就是在这次分析中发现了Pembrolizumab在改善OS上的优越性，因此随后就结束了该试验，并将所有铂类组的患者都交叉至Pembrolizumab组接受治疗。

由于过早地关闭，在OS分析中，305例患者中有190例患者的数据被剔除。而Kaplan-Meier生存分析的一个重要假设就是，研究中所保留的数据能代表删失数据。因此面对如此大量的删失数据，不得不考虑的是，有关这些删失数据的假设将如何影响人们对Pembrolizumab对肺癌患者OS的疗效评估。

借助研究公开发表的原始数据，Goldstein等提取了该研究的OS数据以及每3个月对OS的评估数据，重建了每3个月的死亡及删失患者数量，并由此建立了3个假设：（1）死亡和删失患者数量保持不变的基线数据；（2）最优假设，所有删失患者都存活，且都能为后续研究提供信息；（3）最坏假设：所有删失患者都已死亡。

从三个假设的模拟曲线来看，基线数据和最优假设的生存曲线中间还有很大空间，也就意味着2个随机对照组的OS变化是不同的。而KEYNOTE-024的结果最接近最优假设。但最优和最坏都是两个极端的假设，因此Pembrolizumab的实际疗效应该是介乎二者之间。

基于以上分析，可以认为KEYNOTE-024数据的成熟度是不够的，并有相当大的不确定性，但由于所有铂类组的患者都已经交叉接受Pembrolizumab治疗，也就没有办法再获取更进一步的数据。

（编译 丁小倩）