复旦大学附属肿瘤医院刘静教授、天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授等报告，KRAS突变和高血糖驱动CLDN18.2在其C端T204位点可发生O-GlcNAc糖基化修饰。这一关键修饰的发生导致CLDN18.2在细胞质内异常累积，而非正常定位于细胞膜。这种胞质滞留的O-GlcNAc-CLDN18.2不仅失去作为理想靶点的特性，更转变为驱动肿瘤恶性进展的因子。O-GlcNAc修饰的CLDN18.2促进不良预后并降低CLDN18.2靶向治疗的有效性。低剂量MRTX1133通过减少CLDN18.2的O-GlcNAc糖基化恢复其膜定位，并增强CLDN18.2靶向治疗的疗效，为KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）提供了一种新的联合治疗策略。（Gut. 2026年1月9日在线版）

CLDN18.2已成为胃癌和胃食管结合部癌中一个有前景的治疗靶点。然而，其在PDAC中的临床疗效有限，提示存在损害其疗效的调控机制。

该研究旨在探讨O-GlcNAc糖基化如何影响CLDN18.2的亚细胞定位、肿瘤进展和治疗耐药，并探索恢复治疗敏感性的策略。研究使用了PDAC患者样本及以下模型：人源化患者来源异种移植模型、患者来源类器官（PDO）模型、原位PDO异种移植模型、KPC（LSL-KrasG12D/+；LSL-Trp53R172H/+；Pdx1-Cre）小鼠模型以及KPC-Cldn18.2基因敲除小鼠模型。

KRAS突变和高血糖协同驱动CLDN18.2在T204位点发生O-GlcNAc糖基化，促进CLDN18.2在细胞质中积累。O-GlcNAc修饰的CLDN18.2促进胰腺癌的迁移、侵袭和转移，并降低其对基于抗CLDN18.2的靶向治疗的敏感性。

机制上，O-GlcNAc修饰的CLDN18.2与PTP1B的结合减少，导致其酪氨酸磷酸化增强。O-GlcNAc修饰的CLDN18.2通过SH2结构域招募Src，触发Src活化。遗传学（T204A突变）或药理学阻断O-GlcNAc糖基化可恢复CLDN18.2的膜定位并抑制肿瘤进展。治疗上，低剂量MRTX1133可降低O-GlcNAc糖基化水平，并在KRAS突变的PDAC模型中与CLDN18.2靶向治疗发生协同作用，且副作用最小。

该研究不仅说明了胰腺癌中CLDN18.2功能紊乱和靶向治疗疗效抵抗的内在分子基础，并将机制发现转化为潜在可行性的临床治疗方案。建议对KRAS突变的PDAC患者，在治疗前通过病理检测评估CLDN18.2的定位与修饰状态，并对符合条件的患者采用“低剂量KRAS抑制剂 + CLDN18.2靶向治疗”的联合策略。这一方案有望克服单一靶向治疗的局限性，为目前治疗选择匮乏的胰腺癌患者提供新的精准治疗希望。  （编译 吴莉莉）