法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所Boige等报告，在结直肠癌患者中，DPYD测序识别出了更多的相关变异，提高了DPYD检测的敏感性。该研究提供了一个在线计算器，用于根据临床协变量和扩展的DPYD基因型来估计个体发生危及生命毒性的概率。（J Natl Cancer Inst. 2025年12月12日在线）

有害的DPYD变异是导致氟尿嘧啶类药物相关严重毒性的主要已知原因。本研究旨在提高当前DPYD基因分型建议的敏感性，并开发一个预测严重毒性的模型。

这项汇总分析纳入了来自七项前瞻性研究的结直肠癌患者，对所有患者进行了完整的DPYD基因测序；根据次要等位基因频率，通过Bolasso法或SKAT法结合In silico功能预测来识别相关的DPYD变异。主要终点是12周内发生的4~5级氟尿嘧啶类药物相关的血液学和消化道毒性。

在4496例符合条件的患者中，有3437例被纳入分析（267起事件）。最终模型纳入了患者/治疗特征、*2A/*13/p.D949V变异、常见变异rs1801160[p.V732I (*6)；若为杂合子：OR=1.93，95%CI 1.37~2.70]和rs2297595（p.M166V；若为杂合子：OR=1.49，95%CI 1.13~1.96），以及所有In silico预测为有害的极罕见变异的汇总（若携带一个等位基因：OR=3.20，95%CI 1.43~7.14）。模型性能得到了区分度（AUC=0.76，95%CI 0.73~0.78）、校准度和内部验证的支持。DPYD检测的原始敏感性从仅检测*2A/*13/p.D949V变异时的11.2%提高到包含44个变异时的47.5%。

1138例Ⅲ期结直肠癌患者的探索性分析首次显示，携带有害DPYD变异者的总生存期显著更长：携带p.V732I患者的总生存风险比（HR）为0.65（95%CI 0.43~0.98），携带p.M166V的为0.62（95%CI 0.43~0.90）。

（编译 刘大运）