美国加州大学圣地亚哥分校Diaz-Gay等报告的研究显示，从不吸烟者肺癌患者在不同地区其基因突变类型不同，二手烟似与特定突变特征之间无显著相关，而空气污染水平高地区的患者显示突变水平升高。（Nature. 2025年7月2日在线版）

吸烟是肺癌的一大诱因，但约25%的患者属于从不吸烟人群，这部分肺癌是何原因导致？Sherlock-Lung研究是迄今为止规模最大的从不吸烟者肺癌患者癌症基因组图谱研究，研究整合了28个地区871例未经治从不吸烟的肺癌患者病理样本。

分析结果显示，不同地区从不吸烟者肺癌患者具有显著不同的突变类型，东亚患者常见EGFR和TP53突变，中国台湾患者具有特征性的马兜铃酸暴露相关的SBS22a突变，肺腺癌中最常见的单碱基置换突变SBS40a来源尚不明确。

研究并未发现二手烟暴露与特定驱动突变或突变特征之间存在联系，空气污染水平较高地区的患者却表现出显著的突变水平升高、类型也更复杂，其中吸烟相关的SBS4增加3.9倍，时钟样突变SBS5增加76%。提示在从不吸烟者肺癌发展过程中，空气污染或占较大驱动比例。

该研究对871例从不吸烟且未经治疗的肺癌患者进行了全基因组测序，肿瘤样本平均测序深度88倍，匹配样本测序平均35倍。患者中79%为女性，35.5%为东亚血统，主要来自中国香港、中国台湾、韩国和加拿大，84.6%的病例为肺腺癌。有458例患者进行了被动吸烟信息调查，其中250例曾暴露于二手烟环境。

分析结果显示，突变负荷在不同地理区域和组织学类型中存在显著差别。肺腺癌最常见的突变特征是SBS40a，占比达28.2%，原因未明；约5%样本存在吸烟相关突变SBS4。在东亚患者，尤其是中国台湾地区的患者中，显著富集马兜铃酸暴露相关的SBS22a突变，且常见于早期克隆，提示是致癌初始事件。SBS22a也常与SBS12、ID23（马兜铃酸）及ID3（吸烟）共现。驱动突变以EGFR（52.2%）和TP53（30.5%）最常见，KRAS突变率为6.5%。EGFR和TP53突变在东亚人中更常见，KRAS则在欧美人群中更频繁，达东亚患者的3.8倍。

二手烟一直被认为是从不吸烟者肺癌的重要驱动因素，研究者对比了队列中被动吸烟者与未接触二手烟的患者，发现虽然被动吸烟者体内SBS突变数量略有增加、且肿瘤端粒长度相对正常组织有所缩短，但未发现二手烟暴露显著关联特定突变特征或驱动基因突变，且与吸烟者肺癌中常见的吸烟相关突变特征SBS4几乎无关。可认为二手烟对从不吸烟者肺癌的致突变影响较小。

空气污染可能是更有危害的环境诱因。分析结果显示，持久暴露于高水平空气污染与从不吸烟者肺癌患者中体细胞突变负荷显著增加、端粒明显缩短有关，且与PM_2.5呈剂量-反应关系，SBS5、SBS4和ID3最为显著，常见TP53突变。

该研究首次在全球病例队列中描绘了从不吸烟者肺癌的突变情况，明确了空气污染与特定突变特征之间的关联，提出其可能为致突变源及肿瘤扩增的促进因素，为肺癌预防、治疗和环境管控提供了研究证据支持。

（编译 张瑞轩）