西班牙纳瓦拉大学Melero等报告，阻断生长分化因子15（GDF-15）或能克服实体瘤对抗PD-1/PD-L1免疫疗法的耐药，诱导免疫疗法耐药的非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者部分缓解。该联合疗法耐受性良好，不良事件可控。（Nature. 2024年12月11日在线版）

针对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗耐药性的探索发现，GDF-15逐渐引起关注。GDF-15不仅在肿瘤微环境中高表达，还能通过多种机制抑制T细胞的活性和迁移，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤作用。GDF-15通过抑制LFA-1（淋巴功能相关抗原1）与ICAM-1（细胞间黏附分子1）的相互作用，直接干扰T细胞的迁移能力。GDF-15还通过减少T细胞的增殖与颗粒酶B（Granzyme B）等效应分子的表达，削弱T细胞的杀伤功能，让它们即使进入肿瘤也难以发挥作用。GDF-15的这种“免疫隐身”能力，可能是许多患者无法对免疫治疗发生应答的重要原因。

研究者开展了一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验，中和性抗GDF-15抗体（visugromab）与抗PD-1抗体纳武利尤单抗联合使用，用于既往正在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的复发性或难治性肿瘤患者的晚期或末线治疗，旨在探索该联合疗法的安全性、耐受性和治疗活性。

结果显示，联合疗法在一部分此前对PD-1或PD-L1治疗无效的患者中，实现了显著的肿瘤缩小甚至完全缓解。联合疗法在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者中显示了持久而显著的疗效，这两种肿瘤类型均受GDF-15介导的免疫抑制影响。27例NSCLC患者中有4例、27例尿路上皮癌患者中有5例获得部分或完全缓解。

visugromab是一种特异性靶向GDF-15的单克隆抗体，旨在通过阻断GDF-15的功能，逆转其对T细胞活性和迁移的抑制作用。中和GDF-15不仅提高了T细胞的肿瘤浸润水平，还激活了与免疫相关的多条信号通路，颗粒酶B（Granzyme B）和干扰素-γ（Interferon-γ）等关键免疫效应因子的表达显著增加，表明免疫系统被重新激活。

免疫疗法即使在治疗最为成功的NSCLC和尿路上皮癌中，总体有效率也仅为15%~50%，多数患者对治疗无反应或在短暂应答后快速复发。

为何免疫疗法会失败，研究揭示为背后隐藏着复杂的肿瘤免疫逃逸机制，肿瘤微环境中充满能抑制免疫反应的因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和近年备受关注的GDF-15。GDF-15是一种由肿瘤细胞大量分泌的细胞因子，它通过干扰T细胞的迁移和活性，使肿瘤成功“躲避”免疫系统的攻击。研究发现，在跨越10 000份肿瘤样本的分析中，高水平GDF-15表达与T细胞浸润减少和患者生存率下降密切相关。

许多患者初始免疫治疗阶段肿瘤有缩小，但随后出现耐药，这种继发性免疫疗法耐药机制有待深入探讨。GDF-15可能是其中的关键因子，不仅阻止T细胞进入肿瘤，还削弱T细胞的杀伤功能，使肿瘤建立起强大的免疫屏障。作为TGF-β家族的成员，GDF-15的作用不仅仅局限于调节细胞分化，还是肿瘤微环境中抑制免疫反应的重要分子。

这项临床试验显示，visugromab联合疗法在NSCLC和尿路上皮癌患者中显示显著疗效，这两种肿瘤类型在基因组学分析中确定为DGF-5高表达类型肿瘤。研究者正积极拓展GDF-15疗法适应证范围，其他类型肿瘤如肝细胞癌、胰腺癌和某些亚型肾细胞癌也可能从中获益，尤其是免疫抑制微环境明显的肿瘤，这种联合疗法有望成为激活免疫反应的有力工具。此外，与其他疗法如溶瘤病毒、抗体偶联药物或新型免疫调节剂等联用，进一步激活T细胞功能扩大疗效范围，或可为难治性肿瘤提供更久长的控制。这些治疗策略都需要进一步的临床试验进行探讨和验证。 （编译 张俊熙）