美国加州大学旧金山分校Simic等借助合成生物学策略设计CAR-T，经过改造的CAR-T细胞不仅能进入大脑消除致命脑瘤，显示持久活性预防复发，或还可用于治疗脑转移瘤。（Science. 2024年12月6日在线版）

传统CAR-T靶向肿瘤细胞表面特有抗原，精准识别消除肿瘤细胞。很多时候，非肿瘤组织也可能表达这些抗原蛋白，CAR-T疗法有可能造成对健康组织的损伤。研究者为杀伤性T细胞研发了一种可编程的导航定位系统，能让这些免疫细胞直接进入大脑杀死肿瘤，同时避免对其他健康组织带来损伤。

研究者通过公开数据库筛选了一组中枢神经系统特异性细胞外配体，选定名为brevican（BCAN）的蛋白质作为靶点，这是一种大脑特有的细胞外基质组分。利用合成Notch（SynNotch）受体技术，为T细胞赋予可靶向脑细胞的SynNotch受体，通过改变载药（payload）可针对脑细胞病变包括原发性脑瘤和脑转移瘤治疗。

研究者将抗BCAN synNotch与抗EphA2/IL13Rα2 CAR-T结合，分别用于治疗胶质母细胞瘤和乳腺癌脑转移小鼠，均取得一定的治疗效果，且不对大脑外其他组织生效。

基于基因电路设计相当于为T细胞装上了导航定位系统，使其能精准识别大脑的“邮编”和肿瘤的“住址”。装上导航的T细胞首先会搜寻名为brevican（BCAN）的蛋白质，这种蛋白质只出现于大脑中，是大脑高度特有的细胞外基质组成成分。随后，这些免疫细胞会检测脑瘤特有的一种蛋白，胶质瘤相关抗原EphA2，在精准锁定肿瘤后打开表达CAR的基因，消除不断生长的肿瘤。这些CAR-T细胞在血液中时，即使其他正常组织细胞上也有相同的蛋白，CAR-T细胞也不会激活仍处休眠状态，避免CAR-T疗法的外周和全身毒性反应。

研究者探讨了这种靶向脑部CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤的疗效。小鼠实验显示，改造后的CAR-T细胞可轻松进入小鼠的大脑，清除原发性胶质母细胞瘤。在肿瘤消退后的数周至数月内，这些CAR-T细胞仍存活，显示持久的抗肿瘤活性。在将新的肿瘤细胞引入小鼠大脑后，这些CAR-T细胞仍能发现并杀死这些新的肿瘤，显示其有预防肿瘤复发的效能，提示这种CAR-T疗法或还能用于清除脑转移瘤。 （编译 张俊熙）