根据美国癌症研究协会（AACR）2024年年会上公布的Ⅰ/Ⅱ期试验KRYSTAL-1的结果，KRAS G12C抑制剂Adagrasib 联合抗EGFR抗体西妥昔单抗在一个转移性、多线治疗失败的KRAS G12C突变结直肠癌患者队列中显示出临床活性和有希望的生存结局。这项研究同时由Yaeger等发表在《Cancer Discovery》杂志上。（摘要号 CT013；Cancer Discov. 2024年4月8日在线版）

KRAS G12C突变出现在约4%的结直肠癌中，并与预后不良相关。近年来出现了靶向KRAS G12C的药物，如Adagrasib ，但目前仅被美国食物药物管理局（FDA）批准用于治疗非小细胞肺癌。

该报告作者、MD安德森癌症中心Kopetz表示，对于既往接受过治疗的、KRAS G12C突变的结肠直肠癌患者，治疗选择有限。尽管Adagrasib 在KRAS G12C突变的结直肠癌中有一些令人鼓舞的单药活性，但继续寻找减轻耐药性的方法仍很重要。

临床前证据表明，癌细胞可以通过上调EGFR活性来对KRAS G12C抑制剂发生耐药性。EGFR可以通过包括KRAS在内的相同分子通路驱动肿瘤生长。

临床前研究表明，KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合使用可以减轻适应性耐药。在KRYSTAL-1试验中，研究者试图对这些患者进行评估。

KRYSTAL-1是一项有多个扩展队列的Ⅰ/Ⅱ期试验，测试Adagrasib 单独或与其他抗癌疗法联合治疗含有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性和有效性。在这项研究中，Kopetz及其同事验证了94例携带KRAS G12C突变的、转移性结直肠癌患者使用Adagrasib 加EGFR抑制剂西妥昔单抗的情况。

主要终点客观缓解率为34%，疾病控制率为85.1%，中位缓解持续时间为5.8个月。中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为15.9个月。

虽然这项研究的目的不是比较Adagrasib 加西妥昔单抗治疗与Adagrasib 单药治疗的结果，但Kopetz表示，与历史数据相比，联合治疗的效果更好。例如，Adagrasib 单药治疗在类似队列中观察到的缓解率约为20%，而在这里观察到的缓解率为34%。

联合治疗的耐受性良好，27.7%的患者出现了3级或以上的治疗相关不良事件。不良事件导致29.8%的患者减少了Adagrasib 的剂量。

目前，FDA正在对该联合治疗方案的适应证进行优先审查。研究者正在Ⅲ期试验KRYSTAL-10中进一步探索该方案的疗效，在KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者的二线治疗中比较将Adagrasib 加西妥昔单抗与标准化疗。

Adagrasib 加西妥昔单抗可能是经治的KRAS G12C突变结直肠癌患者潜在的新的标准治疗。该研究建立在KRAS G12C抑制剂取得进展的基础上，并强调了正在进行的研究对完善和扩大结直肠癌患者治疗选择的重要性。

（编译 刘子欣）