美国Dana-Farber癌症研究所Ricciuti等报告，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，ICI耐药性的基因组表型和免疫表型具有异质性，在开发克服耐药性的新治疗策略时需要考虑这一点。（J Clin Oncol. 2024年1月11日在线版） 

尽管ICI延长了NSCLC患者的生存期，但针对ICI的获得性耐药（AR）往往见于初始获益之后。NSCLC中针对ICI发生AR的机制在很大程度上是未知的。

该研究自Dana-Farber癌症研究所纳入ICI治疗的NSCLC患者，并匹配ICI治疗前后的肿瘤活检样本，采用全肿瘤基因组图谱、基于机器学习的肿瘤浸润淋巴细胞学评估、多重免疫荧光和（或）HLAⅠ免疫组织化学（IHC）法进行分析。另有接受化疗或靶向治疗干预的、有活检样本的患者作为对照队列。 

结果显示，在82例NSCLC患者中，匹配的ICI治疗前后的活检样本接受了全基因组图谱分析和免疫表型特征分析，并与对照队列中未接受ICI治疗的患者的活检样本结果进行对比（化疗32例，靶向治疗89例，两者均用17例）。

27.8%的ICI治疗病例中发现了推测的耐药突变，包括STK11、B2M、APC、MTOR、KEAP1和JAK1/2中的获得性的功能丧失性突变；对照队列中没有发现这些获得性改变。

ICI治疗前后匹配样本的免疫表型分析显示，肿瘤内淋巴细胞、CD3e+ T细胞、CD8+ T细胞、PD-L1/PD1表达均显著减少，ICI治疗后对比ICI治疗前样本中肿瘤细胞到CD8+PD-1+ T细胞之间的距离增加。

与化疗队列（P=0.005）和靶向治疗队列（P=0.01）相比，ICI治疗队列在获得AR时HLA Ⅰ类抗原的表达水平显著降低。

（编译 张书语）