日本东京国立癌症中心医院胸部肿瘤科Okuma等报告，在携带罕见EGFR突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，一线应用奥希替尼显示出具有前途的临床活性。在奥希替尼治疗的40例患者中，缓解率为55%，疾病控制率达90%，中位缓解持续时间为22.7个月。(JAMA Oncol. 2023年11月22日在线版)

虽然EGFR酪氨酸激酶抑制剂是携带EGFR突变的转移性NSCLC患者的标准治疗。但携带罕见EGFR突变(不包括20号外显子插入突变)患者的最佳管理尚未确定。

UNICORN是一项开放标签的、单臂Ⅱ期临床试验，于2020年4月10日至2022年5月31日自日本18家医院纳入42例未经治疗的、携带罕见EGFR突变的患者，给予奥希替尼80 mg qd，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性事件。

主要终点为总缓解率(ORR)。次要终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、至治疗失败时间、总生存期(OS)、缓解持续时间(DoR)和安全性。

结果显示，40例患者符合研究条件，中位年龄为72岁(39.0~88.0岁)，男性占55%，腺癌占92.5%，17例无吸烟史，携带单独突变者占55%，复合突变者占45%(至少携带一个罕见EGFR突变)。

最常见的突变是G719X(20例，50.0%)、S768I(10例，25.0%)和L861Q(8例，20.0%)。ORR为55.0%(90%CI 40.9%~68.5%)，DCR为90.0%(95%CI 76.3%~97.2%)。

中位随访12.7个月(2.7~30.7个月)后，中位PFS为9.4个月(95%CI 3.7~15.2个月)。中位至治疗失败时间为9.5个月(95%CI 5.6~30.3个月)，中位OS未达到(95%CI 19.3个月~未达到)，中位DoR为22.7个月(95%CI 9.5个月~未达到)。1年和2年的OS率分别为81.3%和62.1%。数据截止时，72.5%的患者存活。

携带单独或复合罕见EGFR突变患者的ORR分别为45.5%(90%CI 26.9%~65.3%)和66.7%(90%CI 43.7%~83.7%)，中位PFS分别为5.4个月(95%CI 3.6~22.7个月)和9.8个月(95%CI 5.1个月~未达到)，中位OS分别为23.0个月(95%CI 12.3个月~未达到)和未达到，中位DoR分别为22.7个月(95%CI 3.6~22.7个月)和未达到(95%CI 5.7个月~未达到)。

所有患者至少发生1例次任何级别的不良事件，其中11例(27.5%)发生了3~4级不良事件。最常见的不良事件为低白蛋白血症(90%)、贫血(80%)、血小板减少症(65%)和肌酐升高(60%)，而最常见的非血液学毒性事件为腹泻(47.5%)、痤疮样皮疹(42.5%)和口腔黏膜炎(32.5%)。5例(12.5%)出现间质性肺病。

研究解读

有评论者表示：这项研究解决了既往临床试验忽略的一个重要分子亚群，代表了在非典型EGFR突变NSCLC患者管理方面向前迈出了重要的一步。

驱动癌基因中基因组改变的鉴定完全改变了NSCLC的治疗。但UNICORN研究提出了几个重要问题。

首先，奥希替尼在罕见EGFR突变NSCLC中是如何发挥作用的?而所有罕见EGFR突变携带者似乎不应接受同样的方法治疗，因为在最常见的非典型EGFR突变中，临床结局是不同的。

其次，UNICORN及既往研究强调，非典型EGFR突变代表了一个多样化和异质性的群体，使用小分子治疗这些患者必须个体化，考虑每个突变的分子性质及其对蛋白质功能和药物间相互作用的影响，以指导治疗。

再次，UNICORN研究强调，对于随机临床研究不容易获得的罕见突变，进行良好的前瞻性单臂研究可能会提供重要的见解。

最后，真实世界的系列/注册研究和篮子式试验、二代测序的广泛应用、最近采用新组合增强酪氨酸激酶抑制剂活性的策略均为改善现有的标准提供了希望。 (编译 王博宇)