美国麻省总医院癌症中心Isozaki等发现了非小细胞肺癌(NSCLC)是如何随着时间的推移而发生耐药性的，并确定APOBEC3A蛋白为癌症治疗潜在的新靶点。因此，对标准抗癌治疗耐药的患者可能有了新的潜在的解决方案。(Nature. 2023年7月5日在线版)

在过去的20年里，癌症靶向疗法已经完全改变了治疗的可能性，提高了患者的生活质量和生存率，但仍有新肿瘤细胞发生耐药，这经常导致患者复发。

为了进一步理解在肿瘤耐药之前就存在的、耐药性驱动过程的相关机制，这项新研究纳入酪氨酸激酶抑制剂治疗的、以及经验证存在酪氨酸激酶抑制剂耐药的NSCLC患者，给予肿瘤细胞遗传学分析。

结果显示：经酪氨酸激酶抑制剂治疗后存活的少数肿瘤细胞，积累了具有APOBEC突变特征的突变;且APOBEC3A蛋白有过度表达。

有两条推理路线能证实这种过表达是耐药性的主要驱动因素。其一是，APOBEC3A可以直接诱发已知的导致肿瘤耐药性的突变，如ALK基因的突变。其二是，在其他情况下，APOBEC3A可以导致广泛的DNA损伤，这有助于肿瘤细胞保持一种“持久状态”，尽管这并非直接诱发发生的耐药性。

不表达APOBEC3A基因的细胞系对比表达的细胞系，对靶向治疗的耐药性发生得没有那么快，这表明靶向APOBEC可以延长患者对现有靶向治疗的反应。然而，目前还没有针对APOBEC的靶向治疗方法。

在未来的研究中，研究人员希望进一步了解APOBEC导致耐药性的机制，并揭示如何开发抑制APOBEC表达或活性的药物。APOBEC是否在其他癌症类型或其他靶向治疗中导致了获得性耐药的发生尚不明确。

(编译 王婧涵)